·艾滋病疫苗研发无法遵循传统思路
·艾滋病疫苗以细胞免疫途径为靶向
·艾滋病疫苗的研发需要更多基础研究成果支撑
HIV给疫苗研究出难题
几个月前,美国领导的一项关于艾滋病疫苗的大型临床试验(STEP试验)宣告终止,使得艾滋病疫苗研究面临“重回基础”的困境。
为预防病毒感染所致的疾病,人们成功地研制出了对抗麻疹、流感的疫苗,却为何在艾滋病面前束手无策?HIV其独特的蛋白质外壳(包膜)包被了HIV表面可以与抗体结合的位点。这使得体液免疫的抗体不容易识别并攻击HIV。在HIV感染早期,杀伤T细胞可以识别HIV表面的蛋白序列并攻击该病毒,但是由于HIV的高突变性,它很快可以逃脱杀伤T细胞的“追捕”。以往人们研制疫苗都是通过使用灭活病毒株或减毒病毒株来刺激人体的免疫系统,使得免疫细胞能够识别(主要通过识别其表面蛋白序列)并杀死这些病毒。但HIV的高突变性使得其表面蛋白质序列多变。而减毒HIV注入人体仍然可能导致感染。这些都使得科学家们在研究艾滋病疫苗时不得不另辟蹊径。
艾滋病疫苗研究倾向细胞免疫途径
经过各种尝试,研究者认为,以细胞免疫为靶向的疫苗可能最有希望。
DNA疫苗
1989年,研究者将HIV遗传物质DNA与质粒DNA结合,研制出了DNA疫苗,但是只能引起的较弱的免疫反应。随后,研究者发现,先给予猴DNA疫苗(初次免疫),几周后再给予病毒载体疫苗(加强免疫),免疫效果强于单用其中的任一种。但在Ⅰ期临床试验中,该方案宣告失败。目前研究者正在探索,将DNA疫苗与细胞因子或免疫佐剂联用是否能够加强该类疫苗的免疫效果。
活病毒载体疫苗
活病毒载体疫苗将HIV病毒基因克隆进无害的病毒内,通过该病毒侵染细胞刺激免疫应答。这类疫苗的效果很大程度上取决于病毒载体的属性,包括其所能携带的外界DNA、侵染宿主细胞类型和复制能力等。
一种以腺病毒为载体的疫苗(MRKAd5)曾进入临床试验(STEP试验),宣称能够显著降低人群的感染率和感染者体内病毒载量。但在今年2月举行的第15届逆转录病毒和机会性感染大会(CROI)上,来自美国加州大学旧金山分校的Buchbinder介绍了处于临床Ⅱb期的STEP试验分析结果。该疫苗在2007年9月被停止接种,因为分析显示,接种该疫苗增加人对HIV的感染危险。
多肽疫苗
多肽疫苗包含HIV蛋白中的部分多肽,这比用整蛋白要便宜和简单,而且能解决HIV突变带来的免疫难题。理论上,该类疫苗可以使得免疫系统识别含有某个多肽序列的所有HIV病毒株,无论其表面蛋白是否相同。
这类疫苗方案曾因为引起的免疫应答微弱被研究者淘汰。但近年,法国科学家将多肽与脂肪分子杂交,大大提高了这类疫苗的免疫原性(AIDS Res Hum Retroviruses 2000, 16: 655)。目前一种脂多肽疫苗正处于Ⅱ期临床试验中。
但是在这类疫苗的研发中,研究者需要选择将HIV的哪部分多肽选入——选少了可能导致疫苗的免疫效果低下,选多了增加成本,而且带来更多研制困难。
艾滋病疫苗研究的前景
20多年来,有75种艾滋病疫苗进入了临床试验,只有3种疫苗“坚持”到了大规模有效性临床试验的阶段。目前,尚没有一种艾滋病疫苗被证明有效。
更少临床试验
来自新英格兰艾滋病研究中心的Desrosiers认为,现在开展临床试验,花费巨大,然而收效甚微。这些临床试验相继宣告失败,很可能使得志愿者对后续进入临床试验的疫苗失去信心。
更多基础研究
来自美国宾夕法尼亚大学的Nathanson提出应加强基础研究。他提出HIV包被蛋白的突变种类是有限的,可以通过研究尝试找出每一种突变的类型。
除了人类以外,只有大猩猩能被HIV感染,但是不会发展成艾滋病。猴类可以被猴免疫缺陷病毒(SIV)感染,引发类似艾滋病的疾病。科学家将SIV与HIV杂交,得到了名为SHIV的病毒。目前的研究都通过用SHIV感染恒河猴的模型来判断艾滋病疫苗的有效性。将来如果能有更加完美的动物模型,可能减少临床试验的失败率。
一些基础研究得出的新发现可能给艾滋病疫苗研发带来启示。美国学者发现人体细胞内存在天然的抗病毒因子,名为tetherin。顾名思义,该蛋白能够将新合成的HIV束缚(tether)在其侵染细胞的表面,从而阻止进一步感染(Nature 2008,451:425)。美国塔夫茨大学的Coffin认为,该研究提出了预防艾滋病的全新机制。
摘自《中国医学论坛报》