脑损伤会导致与刺激特性配对的细胞反应，表明存在编码和传递损伤信息的内在过程，然而损伤信息编码的分子机制尚不清楚。近期北京脑科学与类脑研究所井淼团队在Nature Neuroscience (IF 25.0)上发表文章“Spatiotemporally selective astrocytic ATP dynamics encode injury information sensed by microglia following brain injury in mice”，发现时空特异性ATP信号Inflare作为损伤的内部表征，它有效地将损伤信息的多个方面编码在其属性中，并进一步呈现信息以启动小胶质细胞反应，证明损伤信息可以被主动感知和传递，并确定了损伤信号处理的潜在机制。

1. 时空选择性ATP作为损伤表征

作者利用ATP1.0传感器检测了小鼠FLA（聚焦激光烧蚀）期间细胞外ATP水平，发现FLA后，ATP水平表现出类似闪光的信号，作者将每个单独的闪光事件命名为Inflare。但在表达ATP1.0-mut传感器的小鼠中，FLA损伤未能引起可检测的荧光反应，表明信号不是由异质传感器表达引起的，损伤特异性ATP动态的记录意味着它们可能表征损伤。接下来，作者分析了损伤后ATP动力学的演变，发现Inflare在近24小时内重复产生，单独隔离，并在空间中广泛分布，表明Inflare能够以持久和广泛的模式向小胶质细胞传递信息。

2. Inflares通过pannexin 1从星形胶质细胞释放

作者接下来探讨了Inflares的分子机制，并首先证实Inflares不是由于死亡细胞被动释放ATP导致。进一步研究发现，星形胶质细胞消融后，FLA不能引起Inflares升高，但通过caspase-3表达或AAV-hSyn-hM4Di（维真提供）联合CNO抑制神经元细胞后，不影响随后的FLA诱发Inflares，表明星形胶质细胞是损伤诱发Inflares的潜在细胞。作者进一步探讨了星形细胞Ca2+与Inflare之间的关系，发现消耗细胞内Ca2+储存，消除了Inflares的增加；但提高CNO+AAV-sGFAP-hM3Dq（维真提供）处理的星形细胞中Ca2+水平，增加了星形胶质细胞中的Inflare。进一步研究显示，星形胶质细胞特异性Panx1（pannexin 1）敲除消除了FLA引起的Inflares增加，相反，星形胶质细胞中过表达Panx1可显著促进FLA诱发的Inflares，表明Inflares通过pannexin 1从星形胶质细胞释放。

3. 小胶质细胞解码Inflares的信息

作者首先测试了是否需要持续的Inflares来驱动小胶质细胞的变化，发现在FLA后注射apyrase（ATP水解酶）可显著降低Inflares持续时间，抑制小胶质细胞积累。此外，在时间尺度上，作者发现了Inflares与小胶质细胞迁移变化之间存在正线性关系，小胶质细胞也能够感知局部炎症并进行定向扩展，表明小胶质细胞能够持续解码Inflare信息并调整其表现。接下来作者评估了在操纵Inflares的情况下小胶质细胞的损伤解码特性。在小鼠星形细胞中敲除Panx1，能完全抑制FLA导致的小胶质细胞定向反应；相反，星形细胞中过表达Panx1促进Inflares，导致小胶质细胞积累升高，并且无论Inflares的如何变化，Inflares与小胶质细胞之间的定量关系保持不变，调整Inflares改变了初始损伤与小胶质细胞之间的配对，这些结果表明，小胶质细胞可以忠实地解码由Inflares携带的损伤信息，Inflares影响小胶质细胞的状态，导致其功能障碍，这有助于加剧损伤结果。

4. 阻断过度的Inflares有利于中风的恢复

为了确定Inflares是否是损伤的普遍表现，作者对大脑中动脉闭塞（MCAO）小鼠的ATP动力学进行了体内双光子成像。发现在中风进展的不同阶段可以检测不同频率的Inflares，但假手术小鼠或表达ATP1.0-mut传感器的小鼠中很少记录到Inflares，星形细胞Panx1敲除或PBN注射也没有导致MCAO期间Inflares增加。作者还发现Inflares能够编码损伤的严重程度，Inflares频率和组织损伤显示出线性相关性。由于Inflares会导致FLA中的小胶质细胞功能障碍并加剧细胞凋亡，作者假设MCAO中过量的Inflares（比FLA高十倍）可能会导致过度的损伤反应，而通过靶向Panx1阻断Inflares可能有利于中风的恢复。Panx1阻断或敲除阻止了MCAO后的病理变化，脑梗死面积显著减少，在行为上Panx1阻断或敲除的小鼠能更有效地恢复。表明通过靶向Panx1合理阻断Inflares是治疗中风相关脑损伤的一种很有前途的方法。

本研究精确地追踪了清醒小鼠损伤诱发的ATP，并确定了时空选择性ATP事件（命名为Inflares）是损伤的内部表征。星形胶质细胞主动释放Inflares，并编码损伤信息的多个方面，这些信息随后被小胶质细胞解码，从而驱动它们的行为变化。研究结果证明Inflares是损伤相关疾病的普遍表征，阻断过度的炎症可能是缺血性卒中的一种有希望的治疗方法。