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从模糊科学到实证科学——中药现代化的新思维

作者:培安有限公司 2009-08-04T00:00 (访问量:2922)

从模糊科学到实证科学——中药现代化的新思维
刘 伟 培安公司执行董事

一.中药现代化的挑战

目前西药研制体系的科学性是建立在明确的分子结构、手性、氨基酸序列等基础上的。其临床实验结果难以动摇的优势的基础,是建立在一个确切的分子结构或形态与靶目标之间明确对应关系。而中药现代化所遇到的最大困难,是中药药性和中医药理均来源于与此完全无法比拟的更高层次的复杂理论体系,所谓的天、地、人、阴阳五行、经络……其复杂程度是西药体系难以想象的,因此试图建立中药与靶点之间的直接对应关系是一项极其艰苦的挑战,往往中医科学研究人员对此产生惊其伟大又望山惊叹的感觉。

在中药制备过程中,药物的有效成分有无变化,药物之间有无相互影响,各单味药的药理作用是相加还是相减,这些都是中医中药现代化必须要考虑的问题。在煎煮过程中,受温度、时间、各药用量、药物的质量、加入次序等因素的影响,各种成分的溶出或成分之间的相互作用,成分含量的增减或新复合物的产生,都有可能发生。这种错综复杂的多因素的影响,所造成的成分复杂性和疗效不确定性,给了许多对伟大的中国文化和中医科学性进行无端的攻击的理由。

传统中药多为复方药剂,从其理论来说,是所有成分对人体产生整体作用,以经络、阴阳调和来改变机体状况,达到其疗效。对于这种复杂的协同作用和各种成分产生的因人而异的有效生理作用,我们会在建立简单的成分药性药效的确定性关系上存在巨大的困难,但作为中医科学的研究人员依然仍不能放弃中药体系实证科学的临床研究的努力。现代药物萃取手段,分析手段和强大的计算机数据处理能力,为中药现代化奠定了必要基础。国家相关管理部门,在资金投入和项目监管上,应建立协同工作系统计划,有一具体的中药现代化整体工作管理目标。

二.基础研究的回归

科学、严谨、可重复的确定性药理研究方法,是中药现代化的先决条件和努力的方向。当然中药现代化的研究必须在吸取已有西药研究手段和方法的系统基础上进行创新和发展,在已取得一定研究成果的指纹图谱和基于指纹图谱的现代中药加工成功应用经验的基础上,进一步实现精确的、分子和分子生物学水平的研究与探索。
因此,中药现代化基础研究的前提,依次取决于在中药药物研发阶段的以下三个方面是否等能得到科学性的保证:

1、用现代低温化学动力学原理为基础,首先从纯中药药材和单方药入手,建立中药化合物成分的完整数据库系统。实现中药有效成分的精确萃取和分离,不破坏原始分子结构,并在此基础进行化合物纯化和细分,从而从药物和原始药材获得定性和定量的完整的分子结构层次上的全面信息。

2、药物成分、药理、药效的准确优化和研究;在现代计算机的基础上,基于传统中药配方理论和矩阵数学,建立配方药理药性对应关系数学模型。实现计算机复方药成分优选配方的自动计算方法。

3、在指纹图谱技术和数据库系统的基础上,分别建立基于单体药物和复方药物,通过确定成分和不同体质的实证的临床实验结果比对,建立明确的科学疗效对应关系。为中医科学现代化奠定实证体系。

事实上,我们知道传统中药的炮制方法,可能在过程中同时发生萃取和合成的双重作用,1)成分萃取必须保证分子完整性不被破坏,必须清楚萃取的温度的控制和可能被破坏的物质。2)不同成分之间可能发生那些相互合成作用,特别是复方药。如果对在首先是从基本单方的有效成分研究入手,还是从复方药的有效成分研究时会有些争议。但我们必须清楚临床实验的科学性是基于明确的药物成分、药理和药效的优化。而药物成分的研究又取决于在中药有效成分提取时的信息的完整性,因此,必须回归到,首先能够确保单方原始有效成分萃取的全面性和分子结构的完整性的基础研究上。基于以上的工作基础,对复方药炮制过程中可能产生大量合成作用的研究,应该是下一步的目标。

三.以味入药经络理论和传统药物萃取存在的问题

承认中医首先必需承认经络理论,即使经络理论科学上还有待证明,但是作为实验科学的中药中医,是建立在古人对经络运行的大量的内观的实证基础上而发展起来的,虽然现在目前科学还没有能力完全证明经络,但也不具备否认经过古人千百年积累起来的经络的内观实证和中药实践。

大部分中药材料都是在零下40°C 到零上40°C 的自然环境下生长的天然产物,古代神农尝百草,其说药性沉降寒温五味,以味入经络,经络理论是中医的根本,以味入药是为中药之根本。而味道存在的基础是体温下相关的药物成分的作用,必须注意到一个重要的事实是中药的大部分有效成分在常温以上都可能具有挥发性和热敏性特点。我们后来在中药研究和加工过程中,能坚持以味入药的原始中药思想原则吗?

科学地表征和确定中药有效成分的关键,是从研究到生产过程都能保证有效成分分子的形态和结构稳定性。这也是中药现代化科学研究和临床比对的基础条件。在保证分子形态的基础上, 如何将已知或未知的有效成分高效并保持原有形态和结构地提取出来是中药现代化的核心基础。已知的中药化学成分非常复杂,包括生物碱、甙类(强心甙、黄酮甙、香豆精甙、蒽醌甙、皂甙、酚甙等)、挥发油、内色素、蛋白质、酶、油脂和蜡、甾醇、有机酸以及无机成分等。对于单方高品质天然产物萃取,既要求较为完整的组成成份,又要尽量提高提取产率,现有中药制剂的制备方法大多要经过溶剂提取、加热、加压、甚至蒸馏等物理过程,由于中药各种化学成分在不同条件下(温度、压力、溶剂等)具有不同的特性(溶解性、稳定性等),一直以来传统提取方法如煎煮法、浸渍法、渗漉法、回流法等,普遍存在温度高、生产周期长、能耗高、溶剂用量大、有效成分提取率不高、杂质清除率低等缺点。最主要的问题是药物成分的破坏,目前用于中药等天然产物中有效成份提取分离的方法主要包括:

1、水汽蒸馏法,温度较高(100℃以上),可能破坏天然产物中的热敏成分,也难于完整获得较低沸点的成份,因而提取率较低,萃取范围有限。

2、超临界萃取法,对于中药中的化学成份如油脂等疏水性成分萃取效果较好,对于极性物质效果较差,由于要求加入极性试剂所产生的超临界效果存在疑问。并且安全及操作成 本较高,工业化生产型技术的理论基础并不成熟。

3、溶剂热萃取法,在较低温度时天然产物中的有效成份难于溶出,在较高温度时则使低沸点的成份严重损失,并导致热敏性物质形态和结构的破坏,不适于热不稳定成分的提取,且溶剂使用量较大。经以上传统方法提取的中药成分的变化和不明确性,与中医以味入药的精髓思想差之千里,指纹图谱如果不能保证建立在对天然有机分子的形态和结构完整性的信息基础上,将使进一步的药性药理研究和优化,和工业化失去严谨可靠的科学依据,中药现代化及临床比对也将失去坚实的研究基础。

四.解决方案—低温化学动力学萃取的方法

天然分子形态的稳定性取决于萃取过程的温度和时间控制,传统的热蒸馏法、溶剂热萃取法都是通过能量的传导和累积提高体系的温度,这些方法都是建立在热传导为基础的传统热化学思路,即温度和能量之间成正向比例关系。即增加能量的同时温度提高,为了提高产出率需要增加体系能量(提高温度)、延长萃取时间,通过提高反应体系温度从而提高溶剂溶解度的方案,势必破坏天然产物中的热敏成分,也难于完整获得较低沸点的成份。长时间高温的持续破坏性作用,实际上是造成天然分子形态和结构破坏的主要原因。

美国CEM 公司和培安公司是首先提出和进行低温化学动力学研究的公司,在西药研究的小分子合成方面已取得令人震惊的结果,未来我们将向大家介绍具体的进展情况。我们长期致力研究以下两个方面, 1)如何在保持特定的较低温度的同时尽可能增加体系的能量 (电磁波)馈入,提高萃取过程所需要的分子动能2)如何在较低温度下,通过增加体系的负载压力(35000Psi),施加于样品而不提高反应体系的萃取温度。希望这项最新技术能够对提取中药有效成分的研究提供一个技术保证,通过精确稳定的冷却控制,使萃取反应全过程体系无热量积累,同时提供超额的高压或微波能量,使萃取目标物质直接获得足够的动能,迅速进入溶液并扩散,而整个反应体系保持了萃取过程系统温度的稳定以及目标产物形态和结构的稳定,确保易挥发的有效成分及热敏性物质的萃取保持在低温条件下进行。实现高重复性和再现性的有效成分萃取结果,提供形态完整、结构稳定的目标物质。

在常温-低温条件下,以超额的高压或微波能量对中药等天然产物进行选择性的、保证天然分子形态的萃取,并以最高效率来加快反应速度。最大程度地提高产出率,减少“热萃取”条件下复方萃取的副反应,相信低温化学动力学的思路将会使中药指纹图谱更加严谨、科学和精确,并解决中药萃取所面临的,药性的确定性、重复性和再现性、目标物质的可选择性、形态稳定性、生物活性、速度和产率等一系列问题,对于提高中药现代化科研水平以及为科学指导下的中药工业化生产,培安公司衷心的希望这些在曾经和正在小分子化学上起到推动作用的新技术,必将会对当前中药现代化研究起到重要的作用。

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