神经性疾病治疗:让C-Dots穿越血脑屏障-技术前沿-资讯-生物在线

神经性疾病治疗:让C-Dots穿越血脑屏障

作者:杭州环特生物科技股份有限公司 2016-05-31T08:49 (访问量:5831)

摘要:将药物递送至生物体的中枢神经系统(CNS)的一个最大阻碍就是由内皮细胞紧密连接而成的血脑屏障(BBB)。用斑马鱼模型来探讨使用转铁蛋白结合的碳点(C-Dots)达到运送化合物穿过血脑屏障的可能性(下图为CNS区域)。

研究表明,只有小于2%的小分子药物可以穿过血脑屏障(BBB),而这些药物通常都具有这样两个特点,一是分子量小于500 g/mol,二是具有高亲脂性。而CNS疾病的治疗药物(大分子药物或纳米颗粒)能穿过血脑屏障的几乎没有,除非这些药物或纳米颗粒的表面被特异性修饰过。因为无法穿过血脑屏障充分递送到治疗部位,现在用于CNS疾病的疗法仍然非常有限。

最近,一项在人脑癌细胞株(LN229和U87)上进行的体外研究表明,靶向转铁蛋白受体的金纳米粒子可以使前体药物进入脑胶质瘤细胞的线粒体中。在另一项研究(Jiang et al)中发现,除了运输化合物穿过血脑屏障外,转铁蛋白结合的超顺磁性氧化铁纳米粒子可由C6胶质瘤细胞内吞并能通过磁共振成像(MRI)被检测到。因此,若能提供细胞或组织特异性的递送途径就可以达到更好的疗效和更低的毒性。

碳点(C-Dots)是最新出现的直径小于10纳米的新型纳米粒子,因其具有独特的光学性质和在药物递送上的应用前景引起人们的广泛关注。经过试验,研究者们发现无毒的碳点能有效抑制水溶液中胰岛素的原纤维形成,也能抑制β淀粉样肽的原纤维形成。先前的研究已表明,抑制原纤维的形成能用在CNS相关疾病的治疗上,包括阿尔茨海默氏症和帕金森氏病。但是,要利用碳点达到对蛋白质纤维性颤动的抑制作用,首先需要其能够穿越血脑屏障至中枢神经系统。

为了解决这个障碍,研究员们通过将人转铁蛋白结合到碳点上来帮助其穿越血脑屏障。以往的研究表明,斑马鱼血脑屏障大约在受精后3天(dpf)成熟,并且功能和结构与哺乳动物有高相似性。因此, 6 dpf的斑马鱼幼体是碳点运输实验研究的最佳选择。经过实验观察证实,转铁蛋白共轭体系可以促进碳点进入中枢神经系统(下图)。

通过将C-Dots或偶联物通过静脉注射到斑马鱼的心脏,进而观测其是否能够穿透血脑屏障到中枢神经系统。值得注意的是,这些碳点偶联物注射到斑马鱼后几乎没有表现出细胞毒性,且无共轭的约5纳米的颗粒不能有效地进入中枢神经系统(上图)。解决了血脑屏障运输问题,此类纳米颗粒就可以在人类神经变性疾病治疗中大放异彩。

Why zebrafish?:斑马鱼(Danio rerio)是一个相对复杂的脊椎动物物种,和人类具有高度的生理和遗传同源性。它们还具有所有主要神经递质、激素和受体,包括转铁蛋白。中枢神经系统发育和功能的高度保守性使斑马鱼模型不仅可以确定人类疾病基因,还可以在体内测试和开发新的治疗药物。

原文标题:Crossing the blood–brain–barrier with transferrin conjugated carbon dots: A zebrafish model study

原文来源:dx.doi.org/10.1016/j.colsurfb.2016.05.007


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