环核苷酸磷酸二酯酶 4 (PDE4) 是特异性促进 cAMP 水解和降解的酶家族, 作为信号转导的重要调节因子，PDE4在多种疾病中显示出可以作为潜在的药理靶点，其PDE4 酶的抑制已被广泛研究为治疗多种呼吸系统疾病的可能替代策略，包括慢性阻塞性肺病和哮喘，以及牛皮癣和其他自身免疫性疾病[1]。因此，鉴定新分子作为 PDE4 抑制剂仍然是药物发现中的一个重要的研究领域。
cAMP是典型的和无处不在的第二信使，用于许多心血管细胞信号系统的精细控制（图2）。cAMP引发细胞表面受体特异性反应的能力依赖于被称为磷酸二酯酶的cAMP水解酶的区隔化。这些酶的一个家族，PDE4，在心血管系统中特别重要，它已被广泛研究，并表明可以协调复杂的局部信号，支撑心脏的许多关键功能。在心肌细胞中，cAMP激活PKA, PKA磷酸化一小部分肌浆底物蛋白，这些蛋白驱动β-肾上腺素能增强心脏功能。这些底物的磷酸化，其中许多与心脏兴奋-收缩耦合有关，已被证明受PDE4亚型的严格调控。通过大分子“信号体”的形成，心脏信号的时空调节成为可能，这些“信号体”通常包括cAMP效应物，如PKA，其底物，PDE4和锚定蛋白，如AKAP等[2]。
BI1015550是一种新型的PDE4抑制剂，对PDE4B的酶活性具有一定的选择性。在体外实验中，BI 1015550抑制人外周血单个核细胞中脂多糖(LPS)诱导的肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和植物血凝素诱导的白细胞介素-2合成，以及LPS诱导的人和大鼠全血中TNF-α合成。在体内，口服BI 1015550通过抑制LPS诱导的TNF-α合成在小鼠体内显示出强大的抗炎活性，通过抑制雾化LPS刺激的中性粒细胞流入支气管肺泡灌洗液在鼠尾鼠中显示出强大的抗炎活性。综上所述，BI 1015550独特的对PDE4B的优先抑制作用及其预期的人体耐受性改善，加上其抗炎和抗纤维化的潜力，表明BI 1015550是治疗肺纤维化和其他纤维增生性疾病的中，有希望成为口服临床候选药物[3]。
爱思益普团队正努力构建研究平台，致力于新药的研发，以期更好地应用于PDE4相关抑制作用的评价。
