题目读起来极为拗口，其实是篇文献名的直译。更直白地说，针对神经性疼痛这样的慢性疼痛，基于目前的研究策略，通过一系列 in vitro，ex vivo 以及 in vivo 的实验，确定候选化合物，或者是由于安全性(safety)，或者是由于有效性(efficacy)，往往在临床实验中折戟沉沙。于是乎，需要更好的研究策略或者说范式(paradigm)，来降低镇痛类药物极高的研发失败率：从基于外显性行为学症状的测量(overt behavioral measures)回归于机制研究，尤其是聚焦于机制相关的生物标志物(mechanistic biomarkers)。
Part1-介绍
慢性疼痛至今依然是远远没有被满足的临床需求。有害性疼痛的产生是多种机制协同作用的结果。同时，痛觉也可以看作是多种伤害性信号通路的非特异性体现。有害性疼痛可以大致分为两种类型：神经性疼痛和炎症性疼痛。目前的研究显示， 炎症反应是两种类型疼痛的触发机制。这一点对于镇痛药物的研发颇具启发性：神经性疼痛的药效评价主要还是基于相关动物模型的显性行为学测量 (overt behavioral measures);与此形成鲜明对比的是，针对于炎症性疼痛的非甾体抗炎药(NSAIDs)则利用机制相关的生物标志物(mechanistic biomarkers)作为其剂量选择以及药效评价的基础。
其实在针对镇痛类药物的开发中，研究一直以来都是侧重于经验模型(empirical model)：疼痛诱发以及症状缓解的行为学测量。这样的研发导向，在有效性和安全性方面的弊端，是不容忽视的。BIA-107424.一种脂肪酸酰胺水解酶抑制剂就是一个稍显极端的例子。2016年，在研药物BIA-107424在法国的临床试验走入悲剧，致一人死亡，五人入院治疗。BIA-107424定位于治疗焦虑、帕金森患者的行动不谐，以及阿尔兹海默或癌症或其他症状伴随的慢性疼痛。在临床实验中，BIA-107424的剂量选择的标准是基于显性的安全药理学结果(overt safety findings)，很大程度上忽视了作用机制，例如靶点作用(target engagement)，药物暴露情况(drug exposure - pharmacokinetics) 以及活性分子药理学作用的生物标志物(biomarker)。
目前市面上可见的镇痛类药物的效果也仅是寻常，更糟糕的是大多数此类药物往往会伴随令人无法接受的副作用或者长期服用具有恼人的安全隐忧2.3 。
事实上，我们强调，浓度-效应(PKPD)关系的证据对于转化研究和预测药物在人体上的治疗效应是至关重要，但也还是不够。镇痛药的剂量选择，需要考虑作用部位的药物暴露、药物结合和下游药理作6.
到目前为止，尽管人们痛觉的感受过程以及疼痛的发生机制，有了广泛而深入的研究，可以作用于阿片受体系统(opioid receptor system)以及 具有非甾体抗炎机制的药物，依旧是近十几年内获得成功的主要的镇痛类药物。其他的新颖的可以起到镇痛的作用机制，在临床上可见到明显效果的尚属凤毛麟角。Nav1.7就是很典型的例子。我们也不必为此感到过于的沮丧，在2022年，基于Nav1.8通道的突破，让人们看到了更多的可能性。
目前，在临床前大多数实验的模型，都评价药物针对有害刺激(noxious stimulus)的作用上。但是这种痛觉感知所涉及的生理学机制，往往和实际疼痛患者的病理学机制并不完全一致，有时会有较大差异，这就导致了在临床前频繁出现假阳性的实验结果。这种非特异性的一个例子是阿普雷坦的开发，这是一种NK1拮抗剂，在临床前物种中显示出有效性，但在临床研究中获得令人瞩目的失败7.8 。
当我们去比较神经性疼痛和炎症性疼痛的干预策略时，可以看到很有趣的差异：两者都是痛觉感受系统功能失调，这一作用机制的后续结果。对于炎症性疼痛，人们会在炎症反应的起始阶段(例如：身体损伤)，就是进行镇痛干预。这是一种针对机制的处理手段，往往也是有效的;对于神经性疼痛，人们往往是在出现症状时开始干预，目的是缓解疼痛。而此时相关神经系统已经出现了结构或者生理学上不可逆的变化。这种模式，也使得我们在处理神经性疼痛时乏善可陈。
Part2-神经性疼痛和炎症性疼痛的机制简介
1.神经性疼痛
在细胞或者组织遭受到损伤后，会伴随炎症反应。这会导致炎症介质(inflammatory mediators)，这一炎症过程中由细胞和体液中产生的能引起炎症反应的化学物质的释放。这些炎症介质会使得位于周边神经末端(peripheral nerve endings)的感觉受体敏感化。这些感觉受体，可以进一步释放次级信号，激活其他的位于细胞膜的受体 或者 激活基因表达。同时，在神经损伤时位于周边神经系统的初级传入神经元会出现能性变化。例如，部分神经损伤后，有些神经元受损、发生退行性病变而其他则完好无损。损伤会上调受损C-fiber的钠离子通道表达。神经生长因子触发未损伤纤维上钠离子通道、TRV1受体和肾上腺素受体的表达上调。周边神经系统的敏感化(peripheral sensitisation)以及痛觉信号的转导过程( transduction processes)都会进一步形成中枢神经系统敏感化(central sensitisation)。
在由于多做炎症介质，细胞因子以及神经生长因子导致的周边神经系统的敏感化中，都会出现初级感觉神经元兴奋阈值的降低，动作电位持续和反复的发放。这些变化是有电压门控的钠离子通道和钙离子通道介导的。周边神经系统这样的变化，对于中枢经系统的敏感化的发生和持续是极为重要的。神经系统的敏感化，无疑最终导致了不可逆的兴奋获活动的增强。总之，神经系统对神经性疼痛和慢性疼痛的敏感性是由神经元结构、神经元之间的联系以及神经递质、受体和离子通道的数量和性质的改变引起的。
2.炎症性疼痛
与神经性疼痛不同的是，炎症性疼痛往往会在炎症消失后得到缓解。在炎症性疼痛中，组织损伤导致释放多种炎症介质，细胞因子，花生四烯酸等化学物质从而提高了一系列感觉神经元的敏感性。炎症性疼痛中一般不会形成不可逆的神经结构或者功能的改变。
在此我们不会详细介绍这两类疼痛的机制。感兴趣的童鞋，可以参看我们之前的文章。毫无疑问的是神经性疼痛和炎症性疼痛，共享了多个作用机制。主要的区别在于不同机制贡献的大小以及病理学变化的过程。同时，能够对这些区别进行很好的认知，对于预防急性疼痛转变为慢性疼痛具有重要的作用。显然，新的治疗方法 不仅包括镇痛，还需要改变疼痛作为一种疾病的发展变化。
Part3-镇痛药物筛选策略
These considerations presuppose the implementation of a bio-marker-guided approach and integration of quantitative pharmacology concepts as basis for the dose rationale in humans.
从苗头化合到先导化合物：靶点选择
传统的药物筛选模式，着重于某个特定的靶点。这一模式对于疼痛尤其是慢性疼痛而言，具有很强的局限性：忽视了疼痛机制的多样性以及不同机制在信号转导过失调中差异性贡献。在神经性疼痛/慢性疼痛的情况下，这种策略很可能有较大的缺陷，因为在不同的阶段可能有不同的靶点和/或途径参与病理变化和进展。更有效的药物发现过程，不仅依赖于人们都治病机制更深入地理解，也需要找到或者重新定义更有效的早期诊断以及治疗方案选择的标准 ，也就是更有效的bio-marker。
从行为测量到痛觉信号转导的标志物：确定候选化合物
确认具有神经性疼痛/慢性疼痛临床价值的候选化合物，取决于多种因素。
首先，药物应有助于恢复痛觉信号转导障碍，促进神经元活动的可逆性或重塑。这就需要我们弄清楚为了达到这样的效用，靶点作用(target engagement)的程度。由于这些效应先于临床症状出现，因此必须在评估新化合物的同时，改进诊断方法。到目前为止，这样的筛选策略还没有被当做镇痛类药物研发的基础。目前更为同行的方法依旧过多的依赖于疼痛模型行为学的测量。事实上，疼痛的实验研究通常被认为是“行为学研究”，即测量对不同强度的机械、热或化学刺激(伤害性刺激)的反应。基于行为学测量的实验结果在临床转化中遇到了极大的挑战9.10：不同药理学特性的化合物的评价缺乏特异性和敏感性;缺乏病理过程变化的相关性;无法研究药物作用机制(MoA);关注的是疼痛的强度而非其本身(identity)。令人遗憾的是，在缺乏易于测量的痛觉信号转导障碍标志物的情况下，行为测量仍然是镇痛药开发的首选终点。
疼痛动物模型的局限性
任何动物模型的预测价值都在于我们能够理解哪些机制参与其中，哪些终点反映了可以与这些机制联系起来的药物效应，从而能够准确评估和解释药代动力学和药效学之间的相关性。在动物模型和人类受试者中进行的转化研究已经确定了病理机制和症状之间的关联，例如触觉超敏和中枢敏感化。然而，目前尚不清楚这种关联是否代表了这种特殊症状的机制基础：触觉超敏中枢敏感化的结果，还是二者是其他病理学机制的共同结果。因此，行为学的测量可以为我们提供有价值的观测数据，但是无法和背后的生物学机制关联起来11.
新的研究范式
a.聚焦于信号通路和靶点作用---Focus on pathway and target engagement
需要改变诊断和疗效测量的重点，以确保在出现明显疼痛症状之前开始治疗。因此，有必要采取先发制人甚至预防性干预措施，使药物作用于与信号通路中的超敏和其他结构变化相关的通路。这一点和Morgan等人提出的候选化合物三原则是一致的。
第一：在靶点作用位点，暴露合适的时间-- exposure at the target site over a desired period of time
第二：和作用靶点有效结合，从而发挥药理学效应-- binding to the pharmacological target as expected for its mode of action
第三：体现出相应地药理学活性-- expression of pharmacological activity commensurate with the demonstrated target exposure and target binding
b. 生物标志物扮演的角色---The role of biomarkers
Hargreaves等人将生物标志物分为三类，即靶点、机制和临床反应。根据作者的观点，生物标记物应该尽早检测，首先确认靶点作用(target engagement)，检测下游的病理生理过程是否受到影响，然后探索特定的机制是否会影响临床反应。选择合适的生物标志物，将会极大地推动药物研发的进程。关注生物标志物，有着极为翔实和有价值的综述文献，笔者在此就不赘述了。
c. 采用计算机模拟--Modelling and simulation
Part4-结论
几个方法学问题阻碍了用于治疗神经性和慢性疼痛的新型药物的开发。从本质上讲，这些问题是由于缺乏适当的早期诊断标准，以及疾病动力学特征描述不佳所致。多种分子和细胞机制同时作用于产生疼痛症状，而疼痛症状又是伤害性机制的非特异性表现。大多数疼痛研究都集中在短暂的疼痛行为模型上，这些模型不一定反映慢性疼痛患者发生的情况。
需要一种新的范式来识别相关靶点和候选分子。在这些靶点和候选分子中，疼痛与痛觉信号转导失调的原因而不是症状相关联。在这种范式中，应将重点放在识别在临床症状演变之前起作用的药物靶点和候选分子上，即疗效评估或缺乏疗效评估是基于对疾病修饰特性的假设。此外，有学者设想开发一种基于生物标记物的方法，其中靶点作用(target engagement)被用作剂量选择的基础。通过PKPD建模，可以系统地整合生物标记物，为临床前药物效应的转化和患者治疗剂量的预测提供了一个机制基础。
Ref：
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